中国有序恢复出境游 亚太国家翘首以待“老朋友”回归******
新华社曼谷1月6日电（国际观察）中国有序恢复出境游亚太国家翘首以待“老朋友”回归
新华社记者
近期，中国不断优化调整防疫政策、有序恢复公民出境旅游。新年伊始，中国游客将逐渐回归的消息，为亚太地区特别是以旅游业为支柱的东南亚国家经济复苏再添信心。多国政府和旅游业界表示，热切欢迎中国“老朋友”们再度到来。
期待旅游业“春风”
在来自泰国的嘟嘟车司机马克眼中，中国游客回归是经济繁荣的信号。他十分怀念新冠疫情前曼谷市区熙熙攘攘、游客接踵摩肩的热闹场景。
疫情暴发前，2019年泰国共接待约4000万外国游客，其中中国游客占近三分之一。泰国财政部长阿空·登比达亚拜西日前表示，虽然世界经济面临下行压力，但中国有序恢复公民出境旅游等利好因素，有望推动泰国实现今年3.8%的经济增长目标。泰国旅游与体育部长披帕·拉差吉帕干表示，泰国已经将2023年游客人数预期由原本的2000万人次上调至2500万人次。
同样以阳光、沙滩和海岛闻名的菲律宾与印度尼西亚也将中国视作重要国际游客来源地。
菲律宾总统马科斯日前发出邀请，希望中国游客重返菲律宾，领略这个热带海岛国家的自然风光和人文风情。印度尼西亚旅游和创意经济部长桑迪亚加·乌诺日前对新华社记者表示，疫情冲击印尼旅游业及将近100万个相关工作岗位，中国游客对印尼重振旅游业十分重要，越来越多往返中国与印尼的航班复航带来好消息。
柬埔寨首相洪森提出，希望今年接待200万人次的中国游客，推动柬埔寨经济高速增长。
此外，近期多家跨境航空公司陆续计划增加国际航班与航线数量。中越多家航空公司宣布，增加往返两国的航班和航线数量，助力区域跨境旅游业逐步复苏。
准备迎接“老朋友”
随着中国不断优化调整防疫政策、有序恢复中国公民出境旅游，亚太地区各国旅游业从业者正为迎接中国游客到来而摩拳擦掌。
在位于南半球的新西兰，部分当地旅行社已开始与中国合作方沟通、定制最新游览路线。新西兰中国旅行社总经理李瑞秦表示，随着中国公民逐渐恢复出境游，中国游客将成为今年新西兰旅游业重要客源补充，助力当地旅游业进一步复苏。
在澳大利亚从事旅游行业十余年的何清远对记者说，中国春节即将到来，他们正策划一些针对中国游客的特色旅游项目。
在东南亚，泰国国家旅游局局长育他沙说，泰国旅游业已开始准备迎接中国游客的到来。除了海滩和美食，他们计划向游客推荐泰东北部的民俗文化旅游线路。近来，缅甸饭店和旅游部积极组织汉语以及旅游相关培训课程，希望在即将到来的旅游旺季吸引更多中国游客。
菲律宾长滩岛、印尼巴厘岛等海岛向来备受中国游客青睐。长滩岛上，因疫情暂停营业的中餐厅陆续恢复经营，当地旅行社也相继推出春节旅游产品，主打海岛特色旅游吸引游客。
印度尼西亚旅游知识分子协会会长阿兹里尔·阿扎哈里告诉记者，旅游业是巴厘岛主要经济活动，盼望中国游客尽快到来，享受已更新升级、能满足更多元需求的旅游服务。
入境政策“一视同仁”
洪森表示，欢迎中国游客来柬旅游、振兴该国经济和旅游业，柬埔寨不会对华采取入境防疫限制措施。
新西兰政府4日重申，经过公共卫生风险评估，新西兰对国际到达旅客的防疫要求保持不变，采取额外入境限制“既不需要也不合理”。
泰国副总理兼卫生部长阿努廷4日发表声明说，泰国将对来自所有国家的入境者一视同仁，不会对某一个国家的入境者采取特殊防疫措施。
澳大利亚旅游业非常期盼中国游客到来。澳旅游和交通论坛首席执行官玛吉·奥斯蒙德说，任何针对中国游客入境的限制政策都将让本有望在2023年迎来复苏的旅游业遭遇一记重击。（执笔记者：宋宇；参与记者：刘锴、汪奥娜、孙磊、卢怀谦、李惠子、郝亚琳、吴长伟、张东强、林昊、陈家宝、李、蔡蜀亚、孙一、王媛媛）
诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
